Alzheimer: BACE1-Blocker soll Beta-Amyloide beseitigen

Ein oral verfügbarer Wirkstoff, der die Bildung von Beta-Amyloiden im Gehirn stoppen soll, hat nach erfolgreichen tierexperimentellen Studien einen ersten klinischen Test bestanden.



Laut der Publikation in Science Translational Medicine (2016; 8: 363ra150) senkt der BACE1-Inhibitor Verubecestat bei Gesunden und bei Patienten die Konzentration der Enzym-Abbauprodukte im Liquor. Der Hersteller hat bereits mit zwei großen Phase 3-Studien begonnen, an deren Ende die Zulassung einer Tablette stehen könnte, die Beta-Amyloide aus dem Gehirn beseitigt.


Die Entfernung von Beta-Amyloiden, die neben Tau-Proteinen das wesentliche histopathologische Merkmal des Morbus Alzheimer sind, gehört derzeit zu den Schwerpunkten der Arzneimittelforschung bei dieser Erkrankung. Einige Hersteller experimentieren mit monoklonalen Antikörpern, die die Proteine aus dem Gehirn „fischen“ sollen. Ein anderer Ansatz ist die Blockade von Enzymen, die an der Produktion von Beta-Amyloiden beteiligt sind.




Zu diesen Enzymen gehört BACE1 („beta-site of APP cleaving enzyme“), auch Beta-Sekretase genannt. Dem Hersteller Merck, in Deutschland MSD, ist es gelungen, einen Wirkstoff zu finden, der nicht nur BACE1 selektiv hemmt. Verubecestat (MK-893) ist auch in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und in die Nervenzellen einzudringen, wo das Enzym BACE1 die Beta-Amyloide aus Vorläuferproteinen herstellt. Verubecestat ist darüberhinaus auch oral verfügbar. Sollte der Wirkstoff sicher und effektiv sein, könnte in einigen Jahren die erste Tablette gegen die Altersdemenz eingeführt werden.



So weit ist es allerdings noch lange nicht. Am Anfang standen tierexperimentelle Studien. Verubecestat hat bei Ratten und Affen die Konzentration von Abeta40, Abeta42 und sAPPbeta, den direkten Produkten des Enzyms BACE1, gesenkt. Verubecestat hat sich zudem als gut verträglich herausgestellt.



Wie Matthew Kennedy von Forschungs­zentrum des Herstellers in Kenilworth/New Jersey und Mitarbeiter berichten, traten selbst bei 40-fach höherer Konzentration als zur Enzymhemmung notwendig wäre, keine nennenswerten Toxizitäten auf.



 Es sei weder zu Störungen der Myelinisierung gekommen, bei der die Nervenkabel mit einer Isolationsschicht versehen werden, die die Signalleitung fördern. Noch habe es Hinweise auf eine Neurodegeneration, Störungen des Blutzuckers oder eine Leberschädigung gegeben.


In einer ersten klinischen Studie wurden zunächst gesunde Probanden und dann 32 Alzheimer-Patienten mit drei Dosierungen des BACE1-Blockers behandelt. Laut Kennedy kam es in beiden Gruppen zu einem Rückgang der drei BACE1-Produkte im Liquor. Ob die Behandlung auch die Symptome lindert oder das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt, konnte die Studie, die auf sieben Tage beschränkt war, nicht zeigen.



Wie in den Tierversuchen war die Verträglichkeit von Verubecestat offenbar gut. In keinem einzigen Fall sei es zu einem Studienabbruch gekommen, berichtet Kennedy. Alle Labortests einschließlich der Leberwerte waren unauffällig. Die Nebenwirkungen seien gering. Am häufigsten sei es zu Kopfschmerzen, einer Verstopfung der Nase und zu Schwindel gekommen.



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Der Hersteller hat aufgrund der Ergebnisse bereits mit zwei Phase 2/3-Studien begonnen. An der EPOCH-Studie sollen 2.221 Patienten mit milder bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz teilnehmen.



Sie sollen in einer placebo-kontrollierten Doppelblind­studie täglich mit Placebo oder Verubecestat (12 mg oder 40 mg) behandelt werden. Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Wirksamkeit (im ADAS-Cog und ADCS-ADL-Score). Die Studie läuft bis Juli 2019. Erste Ergebnisse könnten im Juni 2017 vorliegen.



An der zweiten Studie (APECS) sollen 1.500 Personen mit Prodromalsymptomen einer Demenz teilnehmen, bei denen in der Positronen-Emissions-Tomographie (18F-Flutametamol) oder im Liquor (tau:amyloid-beta42-Verhältnis) Marker einer Erkrankung gefunden wurden. Die Patienten sollen in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie ebenfalls mit Placebo oder Verubecestat (12 mg oder 40 mg) behandelt werden.



Primärer Endpunkt ist die „Clinical Dementia Rating scale-Sum of Boxes“ (CDR-SB) nach 104 Wochen Behandlung. Die Studie läuft bis März 2021. Erste Ergebnisse könnten Mai 2019 vorliegen.




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